专利代理师  胡丰 郭广迅

       在医药化学领域中,Me-too药是一类重要而常见的药物。Me-too药的研发大都以先导化合物为基础,在保持母核结构不变的前提下,通过变换母核结构上的部分取代基,对已知药物分子进行结构改造或结构修饰等方式来进行,其优势在于修饰了先导化合物,往往可以获得更好的疗效。Me-too策略是当今世界各国广泛采用的新药研发策略。然而,由于Me-too药是通过对先导化合物进行取代基的变换得到的,其结构与先导化合物接近,而有机化学领域的专利申请在创造性判断过程中,审查员通常认为进行取代基的变换是本领域的常规技术手段,得到该Me-too药是显而易见的,因而会得出该Me-too药不具备创造性的结论[1]

       Me-too药创造性的关键在于证明其与先导化合物相比取得了预料不到的技术效果。此外,如果能够证明在改造的位点结构上很小的差异可能会带来性能上很大的变化,那么也可以体现在该位点进行取代基的变换并得到具有较好性能的化合物是非显而易见的。本文将结合笔者在此类专利申请实践中成功授权的几个案例,来探讨在Me-too药专利申请过程中针对创造性问题的答辩技巧。

案例1 (申请号为13/674,850的美国专利申请)

       本申请涉及具有抗血小板聚集作用的含腈基的噻吩并吡啶酯衍生物。权利要求1请求保护具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐:

                                  (I)

       其中,R为腈基。

(参考译文:A compound having the structure of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

                             (I)

wherein, R is cyano group。)

       审查员指出现有技术公开了具有抗血小板聚集活性的以下化合物:

并认为:本申请的化合物相当于是在现有技术的化合物的噻吩环上结合了一个乙酰氧基,而普拉格雷在与本申请相同的位置上含有乙酰氧基并保留了作为抗血小板聚集剂的功效,因此,本领域技术人员可以想到对化合物进行上述结构改造,本申请不具备创造性。

       在答复审查意见时,申请人以宣誓书(affidavit)的形式提交了以下补充实验证据,用以反驳审查员中的观点。

       我们主要从以下角度陈述本申请具备创造性:如表1所示,化合物5和6与化合物3具有类似的结构,而在化合物5和6的噻吩上引入乙酰氧基后得到的化合物7与化合物5和6相比,表现出显著下降的血小板聚集抑制率为0.9%,可以认为化合物7基本无活性。因此,当在噻吩环上引入乙酰氧基后,所得到的化合物可能不能保持功效甚至可能丧失功效。然而,在现有技术公开的化合物3的噻吩环上引入乙酰氧基之后所得到的本发明的化合物I-1,相对于该化合物3出乎意料地显著提高了血小板聚集抑制率(82.5%比26.8%提高了两倍多),取得了预料不到的技术效果。(参考译文:As shown in Table 1, compounds 5 and 6 have similar structures as compound 3, however, compound 7 obtained by introducing an acetoxyl group at the thiophene ring of compounds 5 and 6 exhibits a significantly reduced platelet aggregation inhibition ratio of 0.9% compared with compounds 5 and 6, which could be regarded as basically inactive. Therefore, when introducing an acetoxyl group at the thiophene ring, the obtained compounds may not retain efficacy or even lose efficacy. However, compared with compound 3 disclosed in the prior art, the inhibition ratio of compound I-1 of the present invention obtained by introducing an acetoxyl group on the thiophene ring has unexpectedly increased by more than 2 times (82.5% is more than 2 times greater than 26.8%))

       此外,申请人还在宣誓书中提供补充实验数据,进一步验证了说明书中提到的本申请的化合物与普拉格雷相比,取得了预料不到的显著降低出血倾向副作用的技术效果。上述观点均获得了审查员的认可。

       本申请最终在美国获得授权。另外,本申请在中国、欧洲、日本、韩国的同族专利申请也均以相似的答辩理由通过创造性的审查并获得授权。

       由上述案例,可以总结以下经验用于今后处理此类案件:(1)通过补充实验数据进一步说明说明书中记载的技术效果在多个国家都是可以被认可的,在美国需以宣誓书或声明的方式提交;(2)可以提供活性不好的化合物作为反例,以证明某些位置取代基的变化对于化合物的活性具有显著影响,得到具有较好活性的化合物并非是通过常规技术手段可以实现的。反例的选择最好是那些能够直接证明审查员的观点站不住脚的化合物。实际上,在申请人进行Me-too药的研发过程中,为了得到活性较好或是副作用较小的化合物通常会合成大量含不同取代基的化合物,其中有很多化合物的活性等效果都是不理想的;(3)在撰写申请文件阶段,可以将部分这种效果不好的化合物作为对比例写到说明书中,以体现所要保护的化合物的非显而易见性。

案例2 (申请号为13/575,285的美国专利申请)

       本申请涉及对糖尿病有治疗作用的含苯基C-葡萄糖苷结构的SGLT2抑制剂。权利要求1请求保护具有通式I结构的化合物或其药学上可以接受的盐,其中,R5和R6的定义选自如下几种情况:(1) R5 = R6 = Me;(2) R5 =Me,R6 = OMe;(3) R5 =Me,R6 = H;(4) R5 =Me,R6 = F;(5) R5 = F,R6 = H;(6) R5 = OMe,R6 = H,(R1~R4以及环A的定义略)。

       审查员指出:对比文件1公开了苯基C-葡萄糖苷SGLT2抑制剂,本申请与对比文件1的区别仅在于R5和R6取代基不同,对比文件1中R5和R6为两个氟。对比文件2也公开了苯基C-葡萄糖苷SGLT2抑制剂,并且教导了亚甲基桥可以被多种取代基取代。此外,对比文件3教导了生物电子等排体是药物化学中用于合理设计新药的策略。因此审查员认为本领域技术人员在对比文件1的基础上,结合对比文件2和对比文件3能够得到本申请的技术方案。

       另外,本申请说明书实施例中测试药效的化合物与阳性药达格列净的结构区别也仅在于R5和R6取代基不同,达格列净的R5和R6均为氢。并且说明书实施例中的药效结果显示,本申请的化合物的活性仅有部分略好于阳性药达格列净,而另外一些化合物的活性与达格列净相当或略差于达格列净。

       申请人在答复审查意见时以宣誓书的形式提交了补充对比实验数据,其中提供了R5和R6为其它生物电子等排体取代基(这些取代基落入对比文件2的取代基定义的范围内,但是与本申请的取代基R5和R6的定义不同)的化合物活性很差或几乎没有活性的补充实验数据,证明了R5和R6取代基对化合物活性影响较大,本申请虽然有部分化合物活性略差于阳性药达格列净,但与模型组或其他活性不好的生物电子等排体的化合物相比,均能显著降低葡萄糖引起的小鼠血糖耐受量,这个结果也是预料不到的。最终,审查员认可了上述争辩理由,本申请获得授权。

       通过这个案例可以看出,提供活性不好的化合物作为反例,可以进一步突显本申请的化合物所取得的效果是预料不到的,尽管这个活性效果与阳性药达格列净(先导化合物)相比,并没有显著地提高。从另一个角度来讲,这种反例的存在证明了本领域技术人员无法通过取代基的简单替换得到具有类似活性的化合物,本申请的化合物的结构也是非显而易见的。

案例3 (申请号为15/570,151的美国专利申请)

       本申请涉及含二芳基甲烷结构的羧酸类URAT1抑制剂。权利要求1请求保护具有通式(I)结构的化合物或其药学上可以接受的盐(R1~R3的定义略),

       对比文件1公开了具有以下通式II-A结构的化合物,并对各取代基进行了定义。经对比发现,对比文件1的通式II-A涵盖了本申请的通式(I)定义的大部分化合物,并且涵盖了本申请效果最好的化合物。因而审查员认为本申请不具备创造性。

       对比文件1对式II-A中各取代基的定义范围非常大,其中对三氮唑环和萘环连接部分-(CRaRa’)a-的定义如下:a是0、1或2;Ra为H或任选取代的C1-3烷基;Ra’是H或任选取代的C1-3烷基;或Ra和Ra’与它们所连接的碳原子一起形成3元、4元、5元或6元环,任选地包含1个或2个选自O、N和S的杂原子(a is 0,1 or 2; Ra is H or optionally substituted C1-3 alkyl; Ra’ is H or optionally substituted C1-3 alkyl; or Ra and Ra’ together with the carbon atom to which they are attached form a 3-, 4-, 5- or 6- membered ring, optionally comprising 1 or 2 heteroatoms selected from O, N and S)。然而,在对比文件1实施例中合成并验证了活性的化合物均为三氮唑环和萘环直接以共价键相连的化合物,即a=0的化合物。而在本申请中,三氮唑和萘环之间是采用亚甲基连接,相当于a=1。

       尽管申请人最初在答复审查意见时强调了对比文件1实施例中仅公开并验证了三氮唑和萘环用共价键直接相连的化合物具有URAT1抑制活性,而本申请说明书中已经证实了本申请的化合物采用亚甲基连接三氮唑和萘环比采用共价键直接连接这两个环的化合物具有显著提高的活性,取得了预料不到的技术效果,但是审查员仍然坚持认为本领域技术人员在对比文件1公开的通式II-A化合物的教导下有动机合成本申请的化合物并测试其活性,而这些化合物也将会具有与本申请的化合物相同的效果。

       再次答复审查意见时,申请人通过提交宣誓书提供了一个三氮唑环和萘环以亚乙基连接(即a=2)的化合物几乎没有活性的实验证据。该化合物除了含有亚乙基连接基团之外,其它取代基与本申请的化合物相同,其也落入对比文件1的通式II-A的范围内。最终审查员认可了本申请的技术方案具备创造性。审查员在授权通知书中给出本申请满足创造性的理由:“宣誓书中提供的实验数据表明,一个落入对比文件1的式II-A范围内的化合物没有抑制URAT1的活性。因此,对比文件1的教导不一定必然得到具有URAT1抑制活性的化合物。本申请要求保护的化合物对URAT1具有非常强的抑制活性。本申请所要求保护的化合物的技术效果无法从现有技术的教导中预期”。“The affidavit provides experimental data showing a compound falling within the scope of formula II-A of D1 exhibits no inhibitory activity on URAT1. Thus the teachings in D1 do not necessarily lead to a compound with URAT1 inhibitory activity. The instantly claimed compounds have very strong inhibitory activity on URAT1. The technical effects observed for the claimed compounds could not have been expected from the prior art teachings.”本案例申请在中国和欧洲的同族专利申请也均已获得授权。

       综上所述,由于Me-too药的结构与已经公开的先导化合物或其衍生物比较接近,所以在申请专利时,为了达到具备创造性的要求,往往需要证明其相对于现有技术的化合物取得了预料不到的技术效果。而对比实验数据往往在专利申请能否顺利获得授权中起着决定性作用。作为一项实践经验,申请人在说明书中或在答复审查意见阶段如果能够提供在改造的位点含其他生物电子等排体基团但效果较差的化合物作为对比,可以反过来突出要保护的化合物所取得的技术效果是预料不到的,并且使审查员所认为的属于常规技术手段的观点站不住脚,从而保障专利申请的顺利授权。

 

参考文献:

[1] 沈俊杰,尹军团. Me-too药创造性的把握与研发策略.《河南科技•知识产权》,2016年1月,61-64.

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